Falhas genéticas e respostas imunológicas indesejadas podem causar doenças com risco de vida, apontam estudos.
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A COVID-19 têm amplo leque de sintomas. Para algumas pessoas é mortal ou acabam em ventiladores. Paciente na UTI no Memorial Medical em Houston, julho – enquanto outras nunca mostram sinais da doença.
Publicado em 25 de setembro de 2020 em Science News às 18:11
Por Erin Garcia de Jesus
A COVID-19 mata algumas pessoas e deixa outras relativamente ilesas. Mas por quê? Idade e condições de saúde precárias são fatores de risco. Porém os cientistas estão tentando descobrir outras diferenças, inclusive nos genes ou no sistema imunológico das pessoas, que podem desempenhar um papel nisso.
Dois novos estudos mostram que falhas na resposta inicial do corpo à infecção viral, uma causada pelos defeitos genéticos e outra por respostas imunológicas “traidoras” estão por trás de alguns casos graves de COVID-19.
Em um estudo, publicado online em 24 de setembro na Science, pesquisadores identificaram certos defeitos genéticos em algumas pessoas com casos graves de COVID-19 que fazem com que o corpo produza menos interferons, proteínas que são parte do sistema de aviso inicial do sistema imunoloógico.
Em outras pessoas com a doença grave, no entanto, as próprias respostas imunológicas do corpo desabilitam os interferons, conforme descobriu um segundo estudo publicado na Science no mesmo dia.
Esses defeitos significam que o coronavírus que causa a COVID-19, SARS-CoV-2, pode infectar células sem alerta, desviando-se do ataque usual das defesas trazidas pelos interferons e conduzindo a um quadro mais grave, segundo pesquisadores.
Os resultados aumentam as evidências de que fortes respostas imunológicas iniciais da COVID-19 são cruciais para proteger as pessoas de agravar a doença. As descobertas podem levar a tratamentos que podem ajudar aquelas pessoas que ficam muito doentes, disse Brienne Barker, imunologista da universidade de Drew em Madison, Nova Jersey, que não estava envolvida em nenhum dos estudos. Mas “está muito claro que podemos olhar para os pacientes graves e ver que não haverá um tipo de tratamento que servirá para todos”, afirma Barker. Por exemplo, enquanto pessoas com defeitos genéticos podem se beneficiar em receber interferons adicionais inicialmente durante uma infecção para aumentar seus níveis, aquelas cujos sistemas imunológicos montarão uma defesa contra as proteínas não se beneficiariam.
Sabe-se que uma resposta imunológica excessiva ao SARS-CoV-2 pode causar mais dano do que realmente ajudar. Pessoas com sintomas sérios tendem a ter níveis elevados de proteínas imunológicas ligadas a inflamação, um sinal de que o sistema imunológico falhou em controlar o vírus no começo da infecção e está compensando excessivamente em um esforço para mantê-lo sob controle.
Os interferons são parte chave do sistema de alerta precoce do corpo. Eles alertam as células não infectadas que um vírus de algum tipo invadiu o corpo. Em resposta aos interferons, as células ativam medidas de proteção que visam reduzir a replicação viral. Mas em uma minoria de pessoas com COVID-19 houve um problema com esse sistema de alarme, estudos apontam.
“Para pesquisadores evidência de que o interferon é importante em 14% dos pacientes graves é enorme”, diz Barker. É incrível ver um fator desempenhar um papel tão grande em uma doença infecciosa.
Em um dos novos estudos, o geneticista de doenças infecciosas Jean-Lauret Casanova e seus colegas analisaram diagramas de 364 pacientes que foram hospitalizados com COVID-19 severa. Das outras 295 pessoas gravemente doentes, os pesquisadores examinaram pequenos pedaços de DNA que juntos formam mensageiros genéticos que ajudam a produzir proteínas. Para comparação a equipe também analisou 534 pessoas levemente sintomáticas ou assintomáticas.
Dos 659 pacientes gravemente doentes, 23 pessoas tiveram problemas nos genes imunológicos que estão envolvidos na defesa viral. Normalmente, os genes identificados – conhecidos por desempenhar um papel na pneumonia com risco de vida causada pela gripe – produzem proteínas que detectam invasores virais ou alertam as células imunológicas para começar a produzir interferons. Mas as falhas no código genético de alguns pacientes produzem proteínas que não funcionam corretamente, fazendo com que o corpo produza menos interferons do que o normal. Experimentos com células em laboratório e medição dos níveis de interferon no sangue mostram que pessoas com esses defeitos genéticos não produziram muitos interferons. Em outras pessoas com COVID-19 grave, o sistema imunológico volta-se contra os próprios interferons para causar doenças graves, conforme Casanova e sua equipe descobriram no segundo estudo. De 987 pacientes hospitalizados, 135 pessoas, ou aproximadamente 14%, tinham proteínas imunes em seus sangues que podem se ligar aos interferons.
Em 101 pacientes gravemente doentes, essas proteínas imunológicas – chamadas de autoanticorpos porque reconhecem partes do hospedeiro em vez de invasores – também podem impedir o interferon de ativar outras partes do sistema imunológico. Quando os pesquisadores utilizaram plasma, a parte do sangue que tem anticorpos, de oito pacientes com autoanticorpos em células cultivadas em laboratório, a equipe descobriu que o coronavírus pode infectá-las mesmo com a interferência do Interferon.
Nenhuma das 663 pessoas com doença leve ou assintomática tinha essas proteínas. A equipe também testou amostras de sangue coletadas de 1.227 pessoas antes do início da pandemia e descobriu que apenas quatro pessoas tinham autoanticorpos que reconheciam o interferon.
Nos pacientes gravemente enfermos, esses autoanticorpos provavelmente existiam em seu sangue antes de adoecerem, diz Casanova, que é pesquisador do Howard Hughes Medical Institute da Universidade Rockefeller em Nova York. Existem várias doenças autoimunes conhecidas, por exemplo, em que as pessoas geram autoanticorpos que se ligam ao interferon, incluindo uma denominada síndrome de poliendocrinopatia autoimune tipo I, ou APS-1.
“O momento eureca veio quando ouvimos falar de três pacientes com APS-1 com COVID-19 em estado crítico – isso ligou os pontos e a partir daí testamos [quase 1.000] pacientes”, diz Casanova. Os médicos podem testar a existência de autoanticorpos para ajudar a determinar quem está sob alto risco de apresentar sintomas perigosos.
Além do mais, os resultados podem explicar por que os homens têm mais probabilidade do que as mulheres de adoecer gravemente ou até morrer. Das 101 pessoas que tinham os autoanticorpos, 94% eram homens. As proteínas imunológicas também podem aumentar com a idade: mais da metade das pessoas com autoanticorpos tinha mais de 65 anos.
A presença de autoanticorpos em algumas pessoas também pode representar um problema para tratamentos como plasma convalescente. Pessoas que se recuperaram de um quadro grave de COVID-19 tendem a ter maiores quantidades de anticorpos que reconhecem o coronavírus em seu soro, o que é ideal para o tratamento de pacientes com esse plasma. Mas se autoanticorpos que bloqueiam o interferon também estiverem presentes no plasma, isso pode impedir a resposta imune relacionada ao interferon em pacientes que os recebem. “Isso significa que é necessário muito cuidado e muito mais estudos precisam ser feitos com plasma convalescente”, diz Barker.
